Aziz Sancar e la riparazione del DNA : la vita tra danno ed errore

Nato l’8 settembre 1946, il biochimico turco naturalizzato statunitense Aziz Sancar ha contribuito a rivelare i meccanismi con cui le cellule individuano e correggono i danni al patrimonio genetico

Le sue ricerche mostrano che la continuità della vita non dipende dall’assenza di errori, ma dalla capacità di riconoscerli e ripararli

Il DNA viene spesso presentato come il codice stabile che custodisce le informazioni necessarie alla vita. Questa immagine contiene una parte di verità, ma rischia di far dimenticare un aspetto essenziale: la molecola del DNA è continuamente esposta a danni prodotti dalle radiazioni ultraviolette, da sostanze chimiche, dai processi metabolici e dagli errori che possono verificarsi durante la duplicazione cellulare.

La stabilità del genoma, quindi, non è una condizione immobile garantita una volta per tutte. È il risultato di un’attività incessante di sorveglianza, riconoscimento e riparazione. Alla comprensione di questi processi ha dato un contributo fondamentale Aziz Sancar, nato l’8 settembre 1946 a Savur, nella Turchia sudorientale, e insignito nel 2015 del Premio Nobel per la Chimica insieme a Tomas Lindahl e Paul Modrich.

In occasione del suo ottantesimo compleanno, la storia scientifica di Sancar permette di osservare da vicino uno dei fenomeni più affascinanti della biologia molecolare: il modo in cui le cellule proteggono l’informazione genetica senza poter eliminare completamente il rischio dell’errore.

Dalla medicina turca alla ricerca sul DNA

Cresciuto in una famiglia numerosa, Sancar studiò medicina all’Università di Istanbul e lavorò inizialmente come medico. Si trasferì poi negli Stati Uniti, dove orientò progressivamente la propria attività verso la biochimica e la biologia molecolare. Una parte decisiva della sua carriera si è svolta presso la University of North Carolina a Chapel Hill.

Le sue prime ricerche riguardarono la fotoliasi, un enzima capace di riparare alcuni danni provocati dalla luce ultravioletta. In numerosi organismi, la fotoliasi utilizza l’energia della luce visibile per separare legami anomali formatisi tra basi adiacenti del DNA.

Gli esseri umani non possiedono una fotoliasi funzionante come quella studiata nei batteri e in altri organismi. Le nostre cellule affrontano molti danni prodotti dai raggi ultravioletti attraverso un procedimento più articolato: la riparazione per escissione di nucleotidi, conosciuta con la sigla inglese NER, nucleotide excision repair.

Come funziona la riparazione per escissione

Le radiazioni ultraviolette possono provocare legami anomali tra basi vicine, deformando la struttura a doppia elica del DNA. Anche alcune sostanze chimiche possono produrre lesioni ingombranti che alterano la geometria della molecola. Se non vengono corrette, queste modificazioni possono ostacolare la lettura o la duplicazione del materiale genetico e favorire la comparsa di mutazioni.

Il sistema NER non deve necessariamente identificare ogni singola sostanza responsabile. È in grado di riconoscere soprattutto l’alterazione prodotta nella struttura del DNA. Diverse proteine cooperano per localizzare il tratto danneggiato, aprire localmente la doppia elica e incidere il filamento su entrambi i lati della lesione.

Il breve segmento contenente il danno viene rimosso. Una DNA polimerasi ricostruisce poi la sequenza utilizzando come riferimento il filamento complementare rimasto integro, mentre un altro enzima, la ligasi, richiude l’interruzione. Il risultato non è una semplice copertura della lesione, ma la sostituzione del tratto compromesso con una nuova sequenza.

Sancar e il suo gruppo hanno contribuito in modo determinante a descrivere questo processo nelle sue diverse fasi, ricostruendo il funzionamento coordinato delle proteine coinvolte. Le loro ricerche hanno aiutato a trasformare un fenomeno biologico generale in un meccanismo molecolare osservabile e verificabile.

Riparare prima ciò che la cellula sta leggendo

Un altro aspetto importante è la riparazione accoppiata alla trascrizione. Quando la macchina cellulare incaricata di leggere un gene incontra una lesione sul filamento utilizzato come modello, può bloccarsi. Il sistema di riparazione viene allora indirizzato con particolare rapidità verso quel punto.

La cellula assegna così una priorità alle regioni del DNA che in quel momento sta utilizzando per produrre RNA e, successivamente, proteine. Non tutte le parti del genoma vengono trattate nello stesso modo e nello stesso momento: la risposta dipende anche dall’attività dei geni e dal contesto cellulare.

Questa dinamica mostra quanto sia riduttivo immaginare il DNA come un testo semplicemente conservato dentro la cellula. È una struttura continuamente letta, copiata, regolata, controllata e restaurata attraverso reti molecolari complesse.

Quando i sistemi di riparazione non funzionano

La riparazione del DNA ha conseguenze dirette per la salute. Se una lesione sfugge ai controlli o viene corretta in modo inadeguato, può trasformarsi in una mutazione stabile. L’accumulo di determinate mutazioni può contribuire allo sviluppo dei tumori, anche se il rapporto tra danno genetico e malattia dipende da numerosi fattori.

L’importanza del sistema NER appare con particolare evidenza nello xeroderma pigmentoso, una rara malattia genetica nella quale difetti di alcune proteine coinvolte nella riparazione rendono le persone estremamente sensibili alle radiazioni ultraviolette e aumentano fortemente il rischio di tumori cutanei.

La conoscenza dei meccanismi di riparazione aiuta anche a comprendere l’azione di alcuni farmaci antitumorali. Molecole come il cisplatino danneggiano il DNA delle cellule tumorali, ostacolandone la proliferazione. Tuttavia, le stesse cellule possono utilizzare i propri sistemi di riparazione per resistere al trattamento. Studiare questi meccanismi può quindi contribuire a individuare vulnerabilità biologiche e strategie terapeutiche più precise.

DNA, riparazione e orologio biologico

Le ricerche di Sancar si sono estese anche ai rapporti tra riparazione del DNA e ritmi circadiani, i cicli biologici di circa ventiquattro ore che regolano numerose funzioni dell’organismo. Studi sperimentali condotti con il suo contributo hanno mostrato, in modelli animali, che l’attività di alcuni componenti del sistema NER può variare durante la giornata.

Questi risultati hanno alimentato l’interesse verso la cronoterapia: la possibilità di studiare se l’orario di somministrazione di determinati trattamenti possa influenzarne l’efficacia e gli effetti indesiderati. Non significa che esista già un orario universalmente migliore per ogni chemioterapia. Il passaggio dai risultati sperimentali alla pratica clinica richiede verifiche specifiche per farmaco, tumore e paziente.

Il punto scientificamente rilevante è che la cellula non opera nello stesso modo in ogni momento. Riparazione, metabolismo ed espressione dei geni sono inseriti in una temporalità biologica che può modificare la risposta dell’organismo.

La vita come continuità dinamica

Il lavoro di Aziz Sancar suggerisce una riflessione che oltrepassa la biologia senza sostituirsi ad essa. L’identità di un organismo non dipende dalla conservazione perfettamente immobile della propria materia, ma dalla capacità di mantenere una continuità attraverso processi di controllo e rinnovamento.

La vita non evita ogni danno. Possiede sistemi che lo riconoscono, ne valutano le conseguenze e, quando possibile, ricostruiscono ciò che è stato alterato. Anche questi sistemi possono fallire: la loro complessità non rende l’organismo invulnerabile, ma mostra la trama di relazioni dalla quale dipende la sua stabilità.

È importante non trasformare questa realtà biologica in una metafora troppo semplice della vita morale o sociale. Il DNA non decide consapevolmente di ripararsi: sono reazioni biochimiche selezionate nel corso dell’evoluzione. Eppure, la loro conoscenza modifica il modo in cui immaginiamo la permanenza del vivente. La continuità non coincide con l’assenza di cambiamento, ma con la capacità organizzata di attraversarlo.

A ottant’anni dalla nascita di Aziz Sancar, le sue ricerche ricordano anche il valore della scienza fondamentale. Comprendere come una cellula corregge una lesione molecolare può apparire inizialmente lontano dalla vita quotidiana, ma apre nuove possibilità per studiare le mutazioni, i tumori e la risposta ai trattamenti. La conoscenza nasce spesso da domande circoscritte e produce conseguenze molto più ampie: osservando i minuscoli meccanismi della riparazione, la scienza illumina una delle condizioni essenziali della vita.